Le jeu prend place dans la ville fictive d'Arkham, Massachusetts, rendue célèbre par les écrits de H.P. Lovecraft sur le mythe de Cthulhu. Nous sommes en 1926, à l'apogée des Années Folles. Les dandys dansent jusqu'à l'aube dans des clandés enfumés et boivent de l'alcool fourni par la mafia. C'est une période de célébrations pour profiter de la vie et oublier la Grande Guerre. Pourtant une ombre grandit dans la ville d'Arkham. Des entités extraterrestres, les Grands Anciens, se cachent dans le vide au-delà du temps et de l'espace, se contorsionnant aux portails entre les mondes. Ces portails ont commencé à s'ouvrir et doivent être refermés avant que les Grands Anciens ne détruisent notre monde. Seule une poignée d'investigateurs se dresse contre l'Horreur à Arkham. Vont-ils l'emporter ?